HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，最常见转移至骨、肺和肝，有肺或肝转移的患者比非内脏受累的患者生存率更低。鉴于内脏转移在HR+/HER2- mBC中很常见，可能难以治疗，并且与较差的预后相关，因此相关的研究与探索极为重要。2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）中公布了一项真实世界研究（摘要号：223P），在真实世界中探索了CDK4/6抑制剂Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利+芳香化酶抑制剂（AI）对比单独使用AI治疗伴肺或肝内脏转移乳腺癌患者的有效性，为Palbociclib/ target=_blank class=infotextkey>哌柏西利临床治疗又添一力证 223P - 哌柏西利+芳香化酶抑制剂（AI）与单独使用AI治疗转移性乳腺癌伴肺或肝内脏转移患者的真实世界有效性[1] 研究背景
目前，联合应用 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗是转移性乳腺癌患者的标准治疗方法，但对于伴有内脏转移的患者使用CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）与单独使用AI治疗的真实世界比较的有效性数据甚少。因此，本研究旨在通过分析真实世界数据，比较哌柏西利+AI和单独使用AI之间的疗效。
研究方法
本研究采用美国 Flatiron 健康数据库的电子病历，对 2015 年 2 月至 2020 年 3 月初治疗伴有肺或肝部转移的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者进行了回顾性分析。
通过稳定的逆概率治疗加权（sIPTW）在每个治疗队列之间平衡患者特征。使用倾向性评分匹配（PSM）作为敏感性分析。加权Cox比例风险模型用于计算OS和rwPFS的风险比（HR）和95%置信区间（CI）。
研究结果
数据截止日期为2020年9月，共有891名转移性乳腺癌患者参加了本研究（其中622名患者有肺部转移，376名患者有肝部转移，107名患者两者均有）。480例患者接受哌柏西利+AI治疗，411例患者接受AI单药治疗，中位年龄分别为66岁和71岁。哌柏西利+AI治疗患者和单独AI治疗患者在调整前的中位随访时间分别为24.5个月和20.5个月。两个亚组中根据转移（肺或肝）的患者特征通常平衡良好。
OS
在未校正分析中以及sIPTW和PSM分析后，与单独使用AI相比，哌柏西利+AI治疗患者的OS延长（图1、2）：
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在肺转移患者中，sIPTW后的中位OS为未达到vs 35.7个月（HR = 0.62；95% CI，0.48-0.81; P=0.0005；图1A）。
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在肝转移患者中，sIPTW治疗后的中位OS为31.4 vs 21.4个月（HR = 0.73；95% CI，0.52-1.01; P=0.0556；图2A）。
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在内脏转移患者中，sIPTW后的中位OS为49.3（95% CI，39.5-无法估计）vs 31.5（95% CI，28.5-36.8）个月（HR = 0.64；95% CI，0.52-0.79; P<0.0001）。
图1、2 哌柏西利+AI组与AI组的OS
真实世界PFS
在未校正分析中以及sIPTW和PSM分析后，哌柏西利+AI治疗患者的rwPFS显著延长（图3、4）：
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在肺转移患者中，sIPTW后的中位rwPFS为20.2 vs 13.5个月（HR = 0.55；95% CI，0.44-0.69；P<0.0001；图3A）。
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在肝转移患者中，sIPTW后的中位rwPFS为9.9 vs 5.6个月（HR = 0.57; 95% CI，0.42-0.77; P=0.0002；图4A）。
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在内脏转移患者中，sIPTW后的中位rwPFS为17.0（95% CI，14.2-20.0）vs 10.7（95% CI，8.9-12.9）个月（HR = 0.57; 95% CI，0.48-0.69；P<0.0001）。
图3、4 哌柏西利+AI组与AI组的rwPFS
总之，在所有891名患有肺或肝部内脏转移的乳腺癌患者中，使用哌柏西利+AI与单独使用AI相比，能显著延长OS和rwPFS。
结论
本研究结果表明，在真实世界中，转移性乳腺癌患者使用哌柏西利+AI可以显著提高疗效，支持对于 HR+/HER2-内脏转移乳腺癌患者，以及仅肺转移、肝转移患者采用一线哌柏西利+AI的治疗方法。
专家点评
复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春教授
实证结合，互为补充——乳腺癌治疗新方向
乳腺癌治疗的进步得益于乳腺癌临床试验的研究结果，乳腺癌临床实践的不断转化前行引领着乳腺癌治疗的方向。真实世界证据旨在利用传统随机对照试验以外的与临床相关的多样化数据，真实世界证据源于真实大数据，根植于现实的临床实践，是于常规随机对照试验之外收集的临床相关真实数据。真实世界研究通过对各种医疗活动产生的真实世界数据处理后进行研究、分析，更真实的反映实际诊疗环境中与疾病相关的诊断、治疗及预后等情况。
在现实中，真实世界研究与临床随机对照研究各有优势，临床随机对照研究常被认为是用于确定疗效的研究金标准，真实世界研究是经过认真设计并运用真实世界数据来回答问题的研究方法。真实世界研究的范围更广，更具有代表性，能够真实地反映研究现状，在临床随机对照研究的背景下对复杂的现实数据进行分析，是临床随机对照研究的重要和有意义的现实补充。二者结合，带来的不只是机遇，还有挑战。这种结合将有助于多学科合作，精准优化治疗策略，提高乳腺癌治疗疗效，是未来乳腺癌临床研究的风向。
哌柏西利真实世界证据充分，为HR+/HER2-内脏转移患者带来福音
哌柏西利是一种口服高选择性CDK4/6 抑制剂，既往PALOMA-1与 PALOMA-2研究[2,3]表明，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利+来曲唑较来曲唑单药可改善PFS。值得一提的是，在PALOMA-2研究中，对内脏转移亚组进行分析显示，两组患者PFS分别为19.3个月和12.9个月（P＜0.01）。肝转移和肺转移患者均能从哌柏西利联合治疗中获得显著的PFS获益。尤其在在肺转移亚组中，联合治疗组的PFS为22.2个月，疾病进展风险下降41%（P＜0.01）。PALOMA-3研究[4]最新结果亦显示，在晚期后线治疗中，哌柏西利+氟维司群治疗的 PFS 和 OS 优于氟维司群单药治疗。因此，各主流指南均已将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗列为HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选治疗方案，包括对内脏转移人群也可适用。
除了III期临床试验证据，哌柏西利的临床使用经验也较为丰富，真实世界数据充分。在2022年ESMO BC会上公布了迄今为止最大的一项哌柏西利+AI对照AI单药一线治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌真实世界研究P-REALITY X[5]，该研究入组2888例病例，主要终点为总生存。P- REALITY X研究同样使用的美国Flatiron数据库，使用PSM和sIPTW平衡患者人口统计学和临床特征。结果显示，在经过PSM校正后哌柏西利联合AI组中位总生存为57.8个月，安慰剂组为43.5个月（HR 0.72，P<0.0001），显著延长OS达14.3个月，降低疾病死亡风险28%。该研究也入组了哌柏西利联合治疗一线进展后跨线使用CDK4/6抑制剂或者换用其他靶向药物的患者，比例近50%，对如上提到的后续治疗方案的影响具有一定的借鉴意义。
此外，2021 SABCS会议也报道了一项哌柏西利的真实世界P- REALITY 研究[6]，研究同样纳入了551例伴肺或肝转移的患者，其中353例（64.1%）发生肺转移，75例（13.6%）发生了肺、肝两种转移。在存在肺转移的患者中，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂组的中位rwPFS有显著延长（16.5个月vs10.5个月; 校正HR 0.52[95%CI，0.40-0.69]; P＜0.001）。同时，哌柏西利+来曲唑组较安慰剂组的中位OS也获得显著延长（未达到 vs 40.3个月; 校正HR 0.60[95%CI， 0.41-0.88]; P=0.01）。这项真实世界的证据为哌柏西利应用于此类患者的临床治疗提供了有力证据。
因此，虽然内脏转移是独立的不良预后因素，但随机对照和多个大样本的真实世界研究均反复证实，无论患者有无内脏转移，在内分泌治疗基础上加用哌柏西利均可提高疗效，降低疾病进展风险。
[1] Real-World Effectiveness of Palbociclib Plus an Aromatase Inhibitor (AI) vs AI Alone in Patients Who Have Metastatic Breast Cancer With Lung or Liver Metastases. 2023 ESMO BC. 223P.
[2] Finn RS, Boer K. Bondarenko I, et al. Overall survival results from the randomized phase 2 study of palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer(PALOMA-1,TRIO-18)[J]. Breast Cancer Res Treat.2020,183(2): 419-428.
[3] Rugo HS, Finn RS, DieRAS V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[I]. Breast Cancer Res Treat,2019, 174(3): 719-729.
[4] Rugo HS, Cristofanilli M, Loibl S, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: analyses fromPALOMA-3[J].Oncologist,2021, 26(8): 1339-1346.
[5] Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis.2022 ESMO abstract 169P.
[6] Adam Brufsky, Xianchen Liu, Benjamin Li, et al. Real-world effectiveness of palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for metastatic breast cancer with lung/liver metastases: Flatiron database analysis. 2021 SABCS Abs P1-18-20.
